Φλουκοναζόλη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Φλουκοναζόλη
Ονομασία IUPAC
2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
Κλινικά δεδομένα
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa690002
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος) (μικρή δόση)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, ενδοφλέβια, τοπικά
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα>90% (από το στόμα)
Πρωτεϊνική σύνδεση11–12%
ΜεταβολισμόςΉπαρ 11%
Βιολογικός χρόνος ημιζωής30 ώρες (εύρος 20–50 ώρες)
Απέκκρισηνεφρά 61–88%
Κωδικοί
Αριθμός CAS86386-73-4 YesY
Κωδικός ATCD01AC15 J02AC01 J01RA07
PubChemCID 3365
DrugBankDB00196 YesY
ChemSpider3248 YesY
UNII8VZV102JFY YesY
KEGGD00322 YesY
ChEBICHEBI:46081 YesY
ChEMBLCHEMBL106 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC13H12F2N6O
Μοριακή μάζα306.271
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης139[1] °C (282 °F)
  (verify)

Η φλουκοναζόλη είναι αντιμυκητιασικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για έναν αριθμό μυκητιασικών λοιμώξεων.[2] Αυτές περιλαμβάνουν τις καντιντίαση, βλαστομυκητίαση, κοκκιδιωδομυκητίαση, κρυπτοκοκκίαση, ιστοπλάσμωση, δερματοφυτία και ποικιλόχρους πιτυρίαση.[2] Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη της καντιντίασης σε άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, όπως μετά από μεταμόσχευση οργάνων, μωρά με χαμηλό βάρος γέννησης και σε άτομα με χαμηλό αριθμό ουδετερόφιλων στο αίμα.[2] Χορηγείται είτε από το στόμα είτε με ένεση σε φλέβα.[2]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν έμετο, διάρροια, εξάνθημα και αυξημένα ηπατικά ένζυμα.[2] Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ηπατικά προβλήματα, παράταση QT και επιληπτικές κρίσεις. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αποβολής, ενώ μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσουν γενετικές ανωμαλίες.[3] Η φλουκοναζόλη ανήκει στην αντιμυκητιακή οικογένεια φαρμάκων αζόλης.[2] Πιστεύεται ότι λειτουργεί επηρεάζοντας την μυκητιασική κυτταρική μεμβράνη.[2]

Η φλουκοναζόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1981 και τέθηκε σε εμπορική χρήση το 1988.[4] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[5] Η φλουκοναζόλη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[2] Το 2017, ήταν το 182ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με πάνω από τρία εκατομμύρια συνταγές.[6][7]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουκοναζόλη είναι αντιμυκητιασικό φάρμακο τριαζόλης πρώτης γενιάς. Διαφέρει από τα προηγούμενα αντιμυκητιασικά αζόλης (όπως η κετοκοναζόλη ) στο ότι η δομή του περιέχει δακτύλιο τριαζόλης αντί δακτυλίου ιμιδαζόλης. Ενώ τα αντιμυκητιακά ιμιδαζόλης χρησιμοποιούνται κυρίως τοπικά, η φλουκοναζόλη και ορισμένα άλλα αντιμυκητιακά τριαζόλης προτιμώνται όταν απαιτείται συστηματική θεραπεία λόγω της βελτιωμένης ασφάλειας και της προβλέψιμης απορρόφησής τους όταν χορηγούνται από το στόμα.[8]

Το φάσμα δραστηριότητας της φλουκοναζόλης περιλαμβάνει τα περισσότερα είδη Candida (αλλά όχι Candida krusei ή Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans, μερικούς διμορφικούς μύκητες, και δερματόφυτα, μεταξύ άλλων. Οι συνήθεις χρήσεις περιλαμβάνουν:[8][9][10][11]

  • Η θεραπεία μη συστημικών λοιμώξεων από Candida του κόλπου , του λαιμού και του στόματος.
  • Ορισμένες συστηματικές μολύνσεις από Candida σε άτομα με υγιές ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων της κυκλοφορίας του αίματος, των νεφρών ή των αρθρώσεων. Άλλα αντιμυκητιακά προτιμώνται συνήθως όταν η λοίμωξη βρίσκεται στην καρδιά ή στο κεντρικό νευρικό σύστημα και για τη θεραπεία ενεργών λοιμώξεων σε άτομα με ασθενές ανοσοποιητικό σύστημα.
  • Η πρόληψη των μολύνσεων από Candida σε άτομα με ασθενές ανοσοποιητικό σύστημα, όπως αυτά που είναι ουδετεροπενικά λόγω χημειοθεραπείας σε καρκίνο, σε άτομα με προχωρημένες μολύνσεις από HIV, ασθενείς με μεταμόσχευση και πρόωρα βρέφη.
  • Ως παράγοντας δεύτερης γραμμής για τη θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, μιας μυκητιασικής λοίμωξης του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Αντίσταση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αντοχή των μυκήτων στα φάρμακα στην κατηγορία αζολών τείνει να εμφανίζεται σταδιακά κατά τη διάρκεια παρατεταμένης φαρμακευτικής θεραπείας, με αποτέλεσμα την κλινική αποτυχία θεραπείας σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (π.χ. ασθενείς με προχωρημένο HIV που λαμβάνουν θεραπεία για λοίμωξη από Candida σε στόμα και οισοφάγο).[12]

Στη C. albicans, η αντίσταση εμφανίζεται μέσω μεταλλάξεων στο γονίδιο ERG11, το οποίο κωδικοποιεί την 14α-διμεθυλάση. Αυτές οι μεταλλάξεις εμποδίζουν τη δέσμευση του φαρμάκου αζόλης, ενώ επιτρέπει ακόμη τη δέσμευση του φυσικού υποστρώματος του ενζύμου, λανοστερόλη. Η ανάπτυξη αντοχής με αυτόν τον τρόπο προσφέρει αντοχή σε όλα τα φάρμακα της κατηγορίας. Ένας άλλος μηχανισμός αντοχής που χρησιμοποιείται τόσο από την C. albicans όσο και από την C. glabrata αυξάνει τον ρυθμό εκροής του φαρμάκου αζολίου από το κύτταρο, τόσο από την κασέτα σύνδεσης ΑΤΡ όσο και από τους μεγάλους μεταφορείς υπεροικογένειας. Άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις είναι επίσης γνωστό ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη αντοχής.[12] Η C. glabrata αναπτύσσει αντίσταση ρυθμίζοντας τα γονίδια CDR και η αντίσταση στη C. krusei προκαλείται από μειωμένη ευαισθησία του ενζύμου στόχου στην αναστολή από τον παράγοντα.[13]

Το πλήρες φάσμα της ευαισθησίας των μυκήτων και της αντοχής στη φλουκοναζόλη βρίσκεται στο φύλλο δεδομένων προϊόντος της TOKU-E's. Σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου Νόσων των Ηνωμένων Πολιτειών, η αντίσταση στη φλουκοναζόλη στα στελέχη Candida στις ΗΠΑ είναι περίπου 7%.[14]

Αντενδείξεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουκοναζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι:

  • έχουν γνωστή υπερευαισθησία σε άλλα φάρμακα αζολίου όπως η κετοκοναζόλη.
  • λαμβάνουν τερφεναδίνη, εάν χορηγείται ημερησίως πολλαπλή δόση 400 mg φλουκοναζόλης.
  • ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης, ειδικά όταν η φλουκοναζόλη χορηγείται σε υψηλές δόσεις.
  • λαμβάνουν SSRI όπως η φλουοξετίνη ή η σερτραλίνη.

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Πσρενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη περιλαμβάνουν:

Εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να προκαλέσει βλάβη.[16][17] Αυτές οι περιπτώσεις βλάβης, ωστόσο, ήταν μόνο σε γυναίκες που έλαβαν μεγάλες δόσεις για το μεγαλύτερο μέρος του πρώτου τριμήνου.

Η φλουκοναζόλη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με το πλάσμα. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση φλουκοναζόλης σε θηλάζουσες μητέρες.

Η θεραπεία με φλουκοναζόλη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες. Έτσι, χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για παρατεταμένο διάστημα QT, όπως ανισορροπία ηλεκτρολυτών ή χρήση άλλων φαρμάκων που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT (ιδιαίτερα σιζαπρίδη και πιμοζίδη ).[18]

Η φλουκοναζόλη σπάνια έχει επίσης συσχετιστεί με σοβαρή ή θανατηφόρα ηπατοτοξικότητα, επομένως οι δοκιμές ηπατικής λειτουργίας συνήθως πραγματοποιούνται τακτικά κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας με φλουκοναζόλη. Επιπλέον, χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο.[19]

Η φλουκοναζόλη που λαμβάνεται σε χαμηλές δόσεις ανήκει στην κατηγορία εγκυμοσύνης C σύμφωνα με τον FDA. Ωστόσο, οι υψηλές δόσεις έχουν συσχετιστεί με ένα σπάνιο και διακριτό σύνολο γενετικών ανωμαλιών στα βρέφη. Εάν ληφθούν σε αυτές τις δόσεις, η κατηγορία εγκυμοσύνης αλλάζει από κατηγορία C σε κατηγορία D. Η κατηγορία εγκυμοσύνης D σημαίνει ότι υπάρχουν θετικά στοιχεία για βλάβη στο ανθρώπινο έμβρυο με βάση τα δεδομένα του ανθρώπου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα πιθανά οφέλη από τη χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες με σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις μπορεί να είναι αποδεκτά παρά τους κινδύνους που συνδέονται με αυτό. Η φλουκοναζόλη δεν πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν κάποια μπορεί να μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς πρώτα να συμβουλευτείτε γιατρό. Η στοματική φλουκοναζόλη δεν σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών, αν και αυξάνει την πιθανότητα τετραλογίας του Fallot, αλλά ο απόλυτος κίνδυνος παραμένει χαμηλός.[20] Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχουν 50% υψηλότερο κίνδυνο αυτόματης έκτρωσης.[21]

Αλληλεπιδράσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουκοναζόλη είναι ένας αναστολέας του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450, ιδιαίτερα το ισοένζυμο CYP2C19 ( CYP3A4 και CYP2C9 σε μικρότερο βαθμό)[22] Ως εκ τούτου, θεωρητικά, η φλουκοναζόλη μειώνει το μεταβολισμό και αυξάνει τη συγκέντρωση οποιουδήποτε φαρμάκου μεταβολίζεται από αυτά τα ένζυμα. Επιπλέον, η πιθανή επίδρασή του στο διάστημα QT αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας, εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT. Η βερβερίνη έχει αποδειχθεί ότι ασκεί συνεργιστικά αποτελέσματα με φλουκοναζόλη ακόμη και σε μολύνσεις Candida albicans ανθεκτικών στα φάρμακα.[23] Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ερυθρομυκίνης στον ορό (Κίνδυνος Χ: αποφυγή συνδυασμού).

Φαρμακολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Όπως και τα άλλα αντιμυκητιασικά της ιμιδαζόλης - και της τριαζόλης, η φλουκοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο 14α-απομεθυλάση του κυτταροχρώματος Ρ450 των μυκήτων. Η δραστηριότητα της απομεθυλάσης στα θηλαστικά είναι πολύ λιγότερο ευαίσθητη στη φλουκοναζόλη από τη μυκητιακή απομεθυλάση. Αυτή η αναστολή αποτρέπει τη μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη, ένα βασικό συστατικό της μυκητιακής κυτταροπλασματικής μεμβράνης και την επακόλουθη συσσώρευση 14α-μεθυλ στερολών.[19] Η φλουκοναζόλη είναι κυρίως μυκητιασική. Ωστόσο, μπορεί να είναι μυκητοκτόνο έναντι ορισμένων οργανισμών με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, συγκεκριμένα Cryptococcus.[24]

Φαρμακοκινητική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μετά από χορήγηση από το στόμα, η φλουκοναζόλη απορροφάται σχεδόν πλήρως εντός δύο ωρών.[25] Η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται σημαντικά από την απουσία οξέος στομάχου. Οι συγκεντρώσεις που μετρώνται στα ούρα, τα δάκρυα και το δέρμα είναι περίπου 10 φορές η συγκέντρωση στο πλάσμα, ενώ οι συγκεντρώσεις στο σάλιο, τα πτύελα και το κολπικό υγρό είναι περίπου ίσες με τη συγκέντρωση στο πλάσμα, μετά από τυπικό εύρος δόσεων μεταξύ 100 mg και 400 mg ανά ημέρα.[26] Ο χρόνος ημιζωής της φλουκοναζόλης ακολουθεί μηδενική τάξη και μόνο το 10% της αποβολής οφείλεται στο μεταβολισμό, ενώ το υπόλοιπο εκκρίνεται στα ούρα και τον ιδρώτα. Οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία διατρέχουν κίνδυνο υπερδοσολογίας.[18]

Σε μορφή χύδην σκόνης, εμφανίζεται ως λευκή κρυσταλλική σκόνη και είναι ελάχιστα διαλυτή στο νερό και διαλυτή σε αλκοόλη.

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουκοναζόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από την Pfizer το 1981 στο Ηνωμένο Βασίλειο και τέθηκε σε εμπορική χρήση το 1988.[4] Οι λήξεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας σημειώθηκαν το 2004 και το 2005.[27]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. ↑ Surov, Artem O.; Voronin, Alexander P.; Vasilev, Nikita A.; Churakov, Andrei V.; Perlovich, German L. (20 December 2019). «Cocrystals of Fluconazole with Aromatic Carboxylic Acids: Competition between Anhydrous and Hydrated Solid Forms». Crystal Growth & Design 20 (2): 1218–1228. doi:10.1021/acs.cgd.9b01490. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 «Fluconazole». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
  3. ↑ «Fluconazole (Diflucan): Drug Safety Communication - FDA Evaluating Study Examining Use of Oral Fluconazole (Diflucan) in Pregnancy». FDA. 26 Απριλίου 2016. Ανακτήθηκε στις 29 Απριλίου 2016. 
  4. ↑ 4,0 4,1 Fischer, Janos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 503. ISBN 9783527607495. 
  5. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  6. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  7. ↑ «Fluconazole - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  8. ↑ 8,0 8,1 «US Pharmacist». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Φεβρουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 28 Ιανουαρίου 2015. 
  9. ↑ «US Prescribing Information» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 18 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 28 Ιανουαρίου 2015. 
  10. ↑ «IDSA Guidelines: Candida Infections». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Φεβρουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 28 Ιανουαρίου 2015. 
  11. ↑ «IDSA Guidelines: Cryptococcal Infections». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Φεβρουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 28 Ιανουαρίου 2015. 
  12. ↑ 12,0 12,1 Bennett J. E. (2011). «57. Antifungal Agents». Στο: L.L. Brunton. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e.  Η παράμετρος |access-date= χρειάζεται |url= (βοήθεια)
  13. ↑ «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 22 Μαρτίου 2016. 
  14. ↑ «Antifungal Resistance | Fungal Disease | CDC». 25 Ιανουαρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Μαΐου 2017. 
  15. ↑ «FDA Alert: Diflucan (fluconazole): Drug Safety Communication - Long-term, High-dose Use During Pregnancy May be Associated with Birth Defects». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Σεπτεμβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 4 Αυγούστου 2011. 
  16. ↑ «Fluconazole». Monograph. The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Σεπτεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 27 Σεπτεμβρίου 2014. 
  17. ↑ «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. 3 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
  18. ↑ 18,0 18,1 Brunton, Laurence L., editor. Knollmann, Björn C., editor. Hilal-Dandan, Randa, editor. (2018). Goodman & Gilman's : the Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw-Hill Education LLC. ISBN 978-1-259-58473-2. CS1 maint: Πολλαπλές ονομασίες: authors list (link) CS1 maint: Extra text: authors list (link)
  19. ↑ 19,0 19,1 Pfizer Australia Pty Ltd. Diflucan (Australian Approved Product Information). West Ryde (NSW): Pfizer Australia; 2004.
  20. ↑ Mølgaard-Nielsen, D.; Pasternak, B. R.; Hviid, A. (2013). «Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defects». New England Journal of Medicine 369 (9): 830–839. doi:10.1056/NEJMoa1301066. PMID 23984730. 
  21. ↑ «Association between use of oral fluconazole during pregnancy and risk of spontaneous abortion and stillbirth.» (στα αγγλικά). JAMA 315 (1): 58–67. 2016-01-05. doi:10.1001/jama.2015.17844. ISSN 1538-3598. PMID 26746458. 
  22. ↑ «Login». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2016. 
  23. ↑ Xu, Yi; Wang, Yan; Yan, Lan; Liang, Rong-Mei; Dai, Bao-Di; Tang, Ren-Jie; Gao, Ping-Hui; Jiang, Yuan-Ying (2009). «Proteomic Analysis Reveals a Synergistic Mechanism of Fluconazole and Berberine against Fluconazole-ResistantCandida albicans: Endogenous ROS Augmentation». Journal of Proteome Research 8 (11): 5296–5304. doi:10.1021/pr9005074. ISSN 1535-3893. PMID 19754040. 
  24. ↑ Longley, Nicky; Muzoora, Conrad; Taseera, Kabanda; Mwesigye, James; Rwebembera, Joselyne; Chakera, Ali; Wall, Emma; Andia, Irene και άλλοι. (2008). «Dose Response Effect of High‐Dose Fluconazole for HIV‐Associated Cryptococcal Meningitis in Southwestern Uganda». Clinical Infectious Diseases 47 (12): 1556–1561. doi:10.1086/593194. ISSN 1058-4838. PMID 18990067. 
  25. ↑ Katzung, Bertram G. (30 Νοεμβρίου 2017). Basic & clinical pharmacology. ISBN 978-1-259-64115-2. 
  26. ↑ Whalen, Karen, editor. Feild, Carinda, editor. Radhakrishnan, Rajan, editor. (21 Σεπτεμβρίου 2018). Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology. ISBN 978-1-4963-8413-3. CS1 maint: Πολλαπλές ονομασίες: authors list (link) CS1 maint: Extra text: authors list (link)
  27. ↑ «Pfizer to Expand Fluconazole Donation Program to More than 50 Developing Nations». Kaiser Health News (στα Αγγλικά). 7 Ιουνίου 2001. Ανακτήθηκε στις 18 Ιουνίου 2019. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Φλουκοναζόλη&oldid=10356531"